结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的年全球最新癌症负担数据报告显示，结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生长因子受体2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2，HER2）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方向进行展望。

原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。HER2与EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。

01

结直肠癌HER2的检测

应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。

年Valtorta等人对例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。

也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索了液体活检在评估结直肠癌HER2状态中的价值。本中心前期研究发现组织学HER2阳性晚期结直肠癌患者ctDNAHER2拷贝数显著高于组织学HER2阴性患者。年ASCO会议上发表一项研究应用二代测序方法对HERACLES研究队列患者ctDNAHER2拷贝数进行检测发现，超过96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血浆HER2拷贝数与组织学HER2拷贝数具有明显的相关性，ctDNAHER2拷贝数与抗HER2治疗PFS（progressionfreesurvival，无进展生存期）显著相关（Spearmanrankp＜0.）。年ESMO会议上发表的TRIUMPH研究的患者纳入标准之一即为ctDNAHER2扩增且RAS野生型。虽然目前组织学检测是更为广泛接受的“金标准”，但液体活检能够实时反映肿瘤变异状态并且同时检测多基因突变，在经过临床疗效的验证后有望成为筛选结直肠癌HER2阳性人群的新手段。

02

HER2阳性结直肠癌临床特征及预后

既往多项研究发现，在结直肠癌中HER2表达状态与肿瘤原发部位相关，PETACC-3研究中局部进展期远段结肠癌（脾曲、降结肠、直肠）相比于近段肠癌更容易出现HER2或EGFR基因扩增。在转移部位上，HER2阳性结直肠癌更容易发生脑转移，TanRYC等研究者发现脑转移的肠癌患者约20%合并HER2基因扩增，比例远高于无脑转移的患者。此外HER2过表达与KRAS/BRAF基因状态显著相关，例RAS/BRAF野生型肠癌患者中17例存在HER2过表达（2.1%），而在例KRAS或BRAF突变患者中仅1例（0.2%）患者存在HER2过表达。

HER2过表达在晚期结直肠癌中的预后价值尚不明确。迄今最大的一项回顾性分析汇总了例晚期结直肠癌患者，结果发现HER2状态与PFS（HR0.73，p=0.11）、总生存期（HR0.87，p=0.48）均无显著相关性；此外，在本研究纳入的例II/III期局部进展期肠癌中HER2表达水平对患者复发率和总生存期亦无显著影响。

03

晚期结直肠癌抗HER2治疗

既往多项研究发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。因此探索HER2阳性结直肠癌精准治疗策略是改善患者预后的重要方向。

最早Bertotti等研究发现HER2阳性结直肠癌PDX模型对西妥昔单抗和帕托珠单抗单药耐药，但拉帕替尼联合西妥昔单抗或帕妥珠单抗能够长期抑制肿瘤生长。基于上述结果开展的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS21周。类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS5.3月（95%CI2.7-6.1月）。虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。

近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC3+或IHC2+/ISH扩增，队列B为IHC2+/ISH无扩增，队列C为IHC1+，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多